精神分裂症是一类难治疗的慢性重症精神疾病，不仅会严重损伤患者的身心健康，还会给患者家庭及社会带来沉重的负担。目前临床用于治疗精神分裂症的药物普遍存在疗效受限、毒副作用显著等问题，难以兼顾治疗效果与用药安全性，迫切需求开发新型靶向抗精神分裂症药物。G蛋白偶联受体52（GPR52）高度表达于纹状体、前额叶皮层等关键脑区，在多巴胺信号传导与认知功能调控中扮演重要角色，是抗精神分裂症药物研发的新靶点之一。然而，现有GPR52激动剂存在透过血脑屏障能力不足、药代动力学性质不佳、体内药效差等问题。
团队围以2,3-二取代吡嗪为核心骨架，开展了系统性结构优化与构效关系研究，成功筛选得到新型高效GPR52激动剂R-185（化合物14h）。化合物R-185具有优异的GPR52激动活性，EC50值低至26 nM。体内药代动力学实验数据表明，化合物R-185拥有优良的体内吸收与代谢特性，其在小鼠、大鼠体内的口服生物利用度分别高达130%、67%。血脑屏障穿透能力检测结果证实，该化合物在小鼠、大鼠体内的脑/血浆浓度比分别为1.5、3.1，展现出突出的血脑屏障透过能力，可有效富集于脑组织发挥靶向作用。基于化合物R-185优异的体外激动活性、体内药代动力学特性及透过血脑屏障优势，本研究进一步开展了体内药效学研究。在斑马鱼模型中，化合物R-185可呈剂量依赖性抑制MK-801引发的运动亢进症状；在小鼠模型中，仅10 mg/kg剂量即可显著逆转MK-801诱导的机体异常活动，且对动物正常运动行为无明显干扰，药效特异性良好，具备优异的成药潜力。
本研究不仅为探究GPR52药理学功能提供了高质量的化学工具，也为精神分裂症及相关神经精神疾病干预药物的创制提供了优异的先导化合物。
新型高效、低毒、可口服GPR52激动剂R-185的发现
研究成果以“Discovery of R-185 as a Potent and Orally Efficacious GPR52 Agonist with Potential for Treating Schizophrenia and Related Neuropsychiatric Disorders”为题，发表在药学领域著名学术期刊J. Med. Chem.杂志上。
中国海洋大学李浩然博士，夏淑丽硕士为该文章的共同第一作者，中国海洋大学张鹏琪、李梦飞、吕凌、张学涛、李欣为该论文的共同作者。中国海洋大学刘志清教授、王长云教授和王平原教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、山东省泰山学者项目和中央高校基本科研业务经费的资助。
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.6c00686
