恶性肿瘤是威胁人类生命健康的重大疾病，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP1）抑制剂已成为同源重组缺陷（Homologous recombinationdeficiency, HRD）型三阴性乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等肿瘤的核心治疗药物（J. Med. Chem. 2016, 59, 9575−9598）。但当前临床应用的PARP1抑制剂存在选择性差、易耐药两大短板。因此，开发PARP1高选择性靶向分子，并依托全新作用机制拓展药物对非HRD和耐药肿瘤的抑制活性，对新一代抗肿瘤药物研发具有重要研究价值。
靶向蛋白降解技术具有多重独特优势：仅需低剂量即可彻底清除靶蛋白，且依靠三元复合物的空间构象差异实现蛋白亚型选择性降解。生物信息学分析发现，伊卡洛斯锌指家族蛋白3（IKZF3）与PARP1在多种肿瘤中同步高表达，可能协同促进肿瘤细胞生存。基于以上背景，团队提出科学假说：利用靶向蛋白降解技术中的PROTAC策略同步降解PARP1和IKZF3两种靶蛋白以拓宽药物适用人群、克服临床PARP1抑制剂耐药难题。基于上述思路，团队将前期开发的高活性泛PARP抑制剂Thioparib （EMBO Mol. Med. 2023, 15: e16235; Eur. J. Med. Chem.2023, 259, 115709）与CRBN类E3泛素连接酶配体结合，系统优化连接链（Linker）长度，设计合成了一系列降解剂分子。经体外细胞增殖抑制活性筛选，得到皮摩尔级强效先导化合物XZ8078（C16a）。XZ8078对乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、结直肠癌、急性髓系白血病等多种肿瘤细胞均有广谱强效抑制活性，无论HRD、非HRD或PARPi耐药肿瘤均敏感，IC50为0.006nM-389nM，整体活性优于阿斯利康开发的选择性PARP1抑制剂AZD5305。机制层面，XZ8078可诱发持续性DNA损伤、阻断肿瘤细胞分裂并高效诱导凋亡。小鼠体内药效试验证实，20mg/kg给药剂量下，XZ8078可显著抑制AZD5305敏感的乳腺癌和AZD5305不敏感的胰腺癌移植瘤生长，展现出优异的体内外抗肿瘤潜力。
本研究针对现有临床PARP抑制剂的多重短板，依托靶向蛋白降解（TPD）技术实现PARP1亚型选择性降解，从机制层面规避同步作用于PARP1/2所带来的血液毒性；并通过同步降解肿瘤驱动转录因子IKZF3，借助双靶点协同效应广谱杀伤多种肿瘤细胞。该工作为新一代PARP1靶向药物及广谱抗肿瘤新药的设计开发提供重要理论与先导分子参考。
研究成果以“Identification of XZ8078 as a Dual-Target Degrader Targeting PARP1and IKZF3 for Broad Spectrum Anticancer Treatment”为题，发表在药学领域著名学术期刊J. Med. Chem.杂志上。
中国海洋大学博士研究生张学涛、李瑶瑶硕士及中国科学院上海药物研究所何静硕士为该文章的共同第一作者，上海药物研究所包旭斌实验员和中国海洋大学博士研究生王翔羽为该论文的共同作者；上海药物研究所缪泽鸿研究员和中国海洋大学王长云教授为本文做出重要指导工作；中国海洋大学刘志清教授、中国科学院上海药物研究所贺金雪研究员、中国海洋大学王平原教授为共同通讯作者。
